El trabajo permite comprender mejor la relación entre deficiencias en el gen PTEN y la aparición de trastornos en el desarrollo neuronal. La investigación, publicada en la revista eLife, establece bases para el posible tratamiento de estas alteraciones mediante intervenciones metabólicas simples o modificaciones dietéticas.

El equipo del CONICET, perteneciente al Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca (INIBIBB, CONICET-UNS), descubrió que un metabolito producido durante las dietas cetogénicas —caracterizadas por un bajo contenido de carbohidratos y un alto contenido de grasas y proteínas— podría reducir ciertos defectos del desarrollo neuronal asociados a mutaciones en el gen PTEN. Este gen codifica una proteína esencial para regular funciones celulares fundamentales y sus mutaciones se han identificado en pacientes con trastornos del espectro autista (TEA). Los hallazgos abren nuevas perspectivas para explorar terapias dirigidas a estas alteraciones.

El modelo experimental utilizado fue Caenorhabditis elegans, un gusano microscópico ampliamente empleado en biología debido a su similitud con procesos moleculares presentes en vertebrados. Los investigadores compararon gusanos con mutaciones en el gen DAF-18 (homólogo del PTEN en humanos) y gusanos sin dichas mutaciones. Los resultados mostraron que estas alteraciones genéticas afectan significativamente la función de las neuronas inhibitorias GABAérgicas, esenciales para mantener el equilibrio entre excitación e inhibición en el cerebro.

Al exponer a los gusanos con mutaciones al β-hidroxibutirato, una molécula producida durante la cetosis inducida por dietas cetogénicas, los defectos estructurales y funcionales de las neuronas GABAérgicas se redujeron notablemente. Estas neuronas, clave para regular la actividad cerebral, presentan fallas que son comunes en trastornos del sistema nervioso como los TEA.

El estudio destaca que, aunque ya se sabía que las alteraciones en las neuronas GABAérgicas están relacionadas con TEA y que las mutaciones en PTEN se asocian a estos trastornos, no se había establecido previamente un vínculo directo entre las deficiencias en PTEN y las señales inhibitorias y excitadoras en el sistema nervioso. Los investigadores demostraron que en gusanos C. elegans, las mutaciones en el gen homólogo PTEN afectan el neurodesarrollo y la función de las neuronas GABAérgicas, pero no alteran la función de las neuronas excitadoras.

Diego Rayes, investigador del CONICET y uno de los coordinadores del estudio, explica: “Este trabajo tiene dos hallazgos principales: por un lado, entendimos cómo las mutaciones en PTEN generan desequilibrios en la relación excitación/inhibición en el sistema nervioso; por otro, logramos reducir los defectos neuronales asociados a mutaciones genéticas mediante una intervención metabólica relativamente simple”. Rayes subraya que, aunque estos hallazgos son prometedores, son pruebas de concepto, y se necesitan más estudios, especialmente en mamíferos, para explorar su relevancia clínica. También destaca que, además de PTEN, existen otros genes y factores no genéticos asociados a TEA y otros trastornos del neurodesarrollo que esperan analizar utilizando este modelo.

Aunque las dietas cetogénicas han demostrado ser eficaces para tratar desequilibrios entre excitación e inhibición en el cerebro, los mecanismos que sustentan su efecto terapéutico aún no están completamente claros. Este estudio identifica al β-hidroxibutirato como un actor clave para disminuir defectos del desarrollo neuronal en gusanos con deficiencia en DAF-18, lo que representa un avance significativo.

La revista eLife destacó la importancia de este trabajo: “Es un estudio conceptualmente atractivo que identifica genes cruciales para el desarrollo de las neuronas inhibidoras (GABAérgicas) y demuestra que una dieta rica en β-hidroxibutirato suprime parcialmente fenotipos mutantes específicos. Los autores presentan evidencia sólida respaldada por métodos rigurosos, datos y análisis avanzados”. Además, resalta que esta investigación vincula mecanismos genéticos con nuevas rutas metabólicas aplicables a futuras terapias.

“Los resultados obtenidos son un avance prometedor en neurociencia y abren nuevas líneas de investigación para abordar trastornos complejos mediante estrategias simples y accesibles”, concluye Rayes.

El estudio fue codirigido por María José De Rosa, investigadora del CONICET en el INIBIBB y docente de la Universidad Nacional del Sur (UNS), al igual que Rayes. También participaron Sebastián Giunti y María Gabriela Blanco, ambos investigadores del INIBIBB y docentes del Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia de la UNS.