GLP-1: la revolución contra la obesidad bajo la lupa de la seguridad

Durante la última década, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1RA) pasaron de ser una alternativa terapéutica para la diabetes tipo 2 a convertirse en protagonistas globales del tratamiento de la obesidad. Fármacos como la semaglutida, la liraglutida, la dulaglutida y el dual tirzepatida demostraron reducciones sin precedentes en hemoglobina glicosilada, peso corporal y eventos cardiovasculares mayores.

Pero mientras su eficacia consolida titulares y amplía indicaciones, la discusión sobre seguridad avanza con menor visibilidad. Un artículo publicado el 16 de febrero de 2026 en el Journal of Clinical Investigation sistematiza esa otra cara: los efectos adversos, su impacto en la adherencia y las áreas donde la evidencia aún es insuficiente. Y apunta que la revolución metabólica no está exenta de costos clínicos.

Eficacia y adherencia

Los beneficios cardiovasculares y renales de esta clase terapéutica están respaldados por ensayos de gran escala. Sin embargo, en la práctica real la persistencia al tratamiento es menor a la esperada.

En ensayos clínicos, el 6,5% de los pacientes tratados con GLP-1RA interrumpe el fármaco por eventos adversos, frente al 3,6% con placebo. En estudios observacionales, las tasas son mayores, especialmente en adultos mayores. A los 24 meses, más del 75% de los pacientes de 65 años o más había discontinuado la terapia, con síntomas gastrointestinales como principal motivo.

Una revisión de 39 ensayos clínicos en personas sin diabetes mostró un aumento consistente de náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento frente a placebo.

En personas con diabetes tipo 2, las náuseas afectaron al 19,3% con tratamiento activo frente al 6,5% con placebo; los vómitos, al 7,6% frente al 2%.

Aunque los esquemas de titulación gradual mejoran la tolerabilidad, los eventos gastrointestinales siguen siendo la principal causa de abandono. Paradójicamente, más del 50% de los participantes en algunos ensayos no reportó síntomas, lo que sugiere una variabilidad individual todavía poco comprendida.

El artículo advierte además sobre una limitación metodológica: la mayoría de los estudios se basa en autoinforme sin cuestionarios validados, lo que dificulta comparar fármacos y estimar con precisión la magnitud del problema.

Vaciamiento gástrico y pancreatitis

El retraso del vaciamiento gástrico es un mecanismo central de los GLP-1RA. Un estudio reportó retención de contenido gástrico en el 56% de los usuarios frente al 19% de los no usuarios.

En tanto, metaanálisis recientes mostraron mayor riesgo de interrupción prematura de endoscopias por contenido gástrico retenido. Sin embargo, no se ha demostrado un aumento consistente de neumonía por aspiración.

Las recomendaciones actuales sugieren evaluar caso por caso la suspensión antes de procedimientos con anestesia general, especialmente considerando la larga vida media de algunos agentes.

Por otra parte, si bien los primeros reportes de pancreatitis con exenatida generaron preocupación internacional, ensayos como LEADER no confirmaron un aumento del riesgo, y metaanálisis posteriores descartaron una asociación causal clara.

El episodio dejó como resultado que las bases de farmacovigilancia pueden amplificar señales iniciales antes de que exista evidencia sólida.

Tiroides: señal débil, pero vigente

En modelos animales, la liraglutida estimuló proliferación de células C tiroideas. En humanos, el riesgo es bajo pero no inexistente.

Un estudio francés detectó mayor riesgo de carcinoma medular de tiroides (HR 1,78). Por eso, antecedentes personales o familiares de carcinoma medular o neoplasia endocrina múltiple tipo 2 constituyen contraindicación formal.

Otros estudios poblacionales no confirmaron asociación para cánceres tiroideos más frecuentes, como el papilar, dejando un escenario aún abierto.

Ojos y glucosa: el riesgo del descenso rápido

En el ensayo SUSTAIN-6, la semaglutida se asoció con más complicaciones graves de retinopatía. El fenómeno se concentró en pacientes con retinopatía avanzada que experimentaron descensos rápidos de HbA1c.

El patrón recuerda lo observado décadas atrás en el Diabetes Control and Complications Trial, donde el control intensivo inicial podía empeorar transitoriamente la retinopatía antes de mejorarla a largo plazo.

La recomendación implícita es evaluar fondo de ojo antes de iniciar tratamiento y evitar reducciones glucémicas abruptas en pacientes con retinopatía avanzada.

También se investiga una posible asociación con neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), aunque la incidencia es baja y la causalidad no está establecida.

Salud mental: datos más sólidos

Si bien algunos análisis retrospectivos sugirieron mayor riesgo de depresión o ideación suicida, una revisión sistemática de 80 ensayos clínicos aleatorizados con más de 107.000 participantes no encontró aumento de depresión mayor, suicidio ni psicosis. Incluso se observó mejora en calidad de vida relacionada con la salud mental.

En este punto la evidencia actual, sostiene el informe, resulta por lo pronto tranquilizadora.

Masa muscular y envejecimiento

Entre el 25% y el 39% de la pérdida de peso corresponde a masa libre de grasa. Aunque no implica necesariamente deterioro funcional, la posibilidad de sarcopenia en adultos mayores requiere atención, especialmente en ausencia de programas de ejercicio o adecuada ingesta proteica.

Al mismo tiempo, los mayores de 75 años obtienen una reducción significativa de eventos cardiovasculares mayores (HR 0,75), lo que obliga a ponderar riesgos y beneficios en forma individualizada.

Una agenda pendiente

El artículo concluye que, pese a su uso masivo global, la evaluación sistemática y estandarizada de los efectos adversos de los GLP-1RA sigue siendo insuficiente. Con múltiples agonistas duales y triples en desarrollo, la competencia ya no será solo por eficacia en pérdida de peso, sino por mejor perfil de tolerabilidad.

La revolución metabólica continúa y la revisión recuerda que el verdadero éxito terapéutico no se mide solo en kilos perdidos o puntos de HbA1c reducidos, sino en la capacidad de sostener el tratamiento de manera segura y prolongada.

En la era del entusiasmo farmacológico, la ciencia de la seguridad reclama su propio protagonismo.

Informe completo: https://www.jci.org/articles/view/194740